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Il est le fils de l'acteur Gérard Desarthe et le mari de l'écrivain Agnès Desarthe. Il a à ce jour écrit et réalisé cinq films de long métrage et trois films de court métrage. Il est également producteur au sein de la société Les Films du Bois Sacré, et a produit et coproduit plus d'une dizaine de courts métrages et longs métrages.

Remarqué pour son premier film Fast, avec Frédéric Gélard, Karin Viard, Jean-François Stévenin, sorti en 1995, considéré comme un film culte, il réalise un second film, Cours toujours avec Clément Sibony, Rona Hartner, Emmanuelle Devos qui sort au début de l'an 2000. Son troisième film, Je me fais rare, sort en 2006. Dante Desarthe y interprète lui-même le rôle de Daniel Danite, cinéaste maudit. Cette comédie est très remarquée par la presse qui y voit un exercice brillant d'auto-dérision. Dans ce film figurent également Colas Gutman, Valérie Niddam, Micha Lescot.